COMUNICACION NUMERO 13

TITULO

Estudio epidemiológico de las Calpainopatías en la provincia de Guipúzcoa

 

AUTORES

Miguel Urtasun, Adolfo López de Munain, Juan José Poza, Ana Cobo*, Ametz Sáenz*, José Félix Martí Massó
Servicio de Neurología, *Unidad Experimental. Hospital Ntra. Sra. Aránzazu. San Sebastián

Dirección de correo electrónico: martima@i2000.es

 

TITULO |  AUTORES |  RESUMEN |  INTRODUCCION
MATERIAL Y METODOS | RESULTADOS | ICONOGRAFIA |  DISCUSION Y CONCLUSIONES
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RESUMEN

Introducción y objetivos. La distrofia muscular de cinturas por mutaciones en el gen de la calpaína3 (LGMD2A) es la forma más frecuente del grupo con herencia recesiva. Se realiza un estudio en Guipúzcoa para conocer prevalencia de la enfermedad, características clínicas y correlación fenotipo-genotipo.

Pacientes y métodos. A los enfermos reclutados de archivos neurológicos, servicios de minusválidos y asociación de enfermos neuromusculares que cumplían los criterios de selección (Busbhy 1995) se les ha aplicado un protocolo clínico y genético.

Resultados. De 49 enfermos, 38 tienen mutación en el gen de la calpaína (prevalencia 51,7 casos por millón). El 90% tiene la misma mutación en el exón 22. En 95% la debilidad comienza en cintura pelviana entre los 6 y 18 años progresando a silla de ruedas entre 11 y 28 años del inicio de la enfermedad. Escápula alata es común. La musculatura facial y ocular está conservada.

Conclusiones. La prevalencia de calpainopatía en Guipúzcoa es la más alta descrita hasta ahora. Las características clínicas son bastante homogéneas y diferentes de otros grupos de distrofias de cinturas. La presencia de una mutación predominante que apenas se ha encontrado en otras partes del mundo sugiere la presencia de un gen fundador.

 

INTRODUCCION

Las primeras descripciones de lo que hoy conocemos por distrofia de cinturas (DC) se realizaron en 1875 por Ernest von Leyden y en 1879 por Paul Möebius, pero fue Erb, discípulo de Friedreich en Heidelberg quien, en un trabajo publicado en 1884 y otro mas extenso en 1891¹, hizo la descripción más detallada de lo que llamó forma juvenil de distrofia muscular.

Levinson en 1951 y Stevenson en 1953 acuñan el término de distrofia de cinturas pero son John Walton² en 1954 en colaboración con Walter Natrass quienes acometieron el estudio de un grupo de distrofias musculares en Newcastle (Gran Bretaña) y fijaron este término en la literatura. Bajo el término de distrofia muscular de cinturas incluían pacientes con inicio de la debilidad al final de la primera década o en la segunda o tercera, comenzando por músculos de la cintura escapular o pelviana y cuya transmisión era usualmente autosómica recesiva con un curso lento que conducía a una severa incapacidad, englobando a los pacientes descritos por Erb.

En los 40 años siguientes se han conocido las descripciones de otros tipos de distrofias como la descrita por Becker en 1955, la distrofia de Emery Dreyffuss, las distrofias distales, las distrofias congénitas o las agrupaciones de pacientes en comunidades religiosas o geográficas con alto grado de consanguinidad como los Amish de Indiana en EEUU o la población del Norte de Africa.

Sin embargo el hecho trascendental que ha posibilitado una verdadera revolución en la nosología y abordaje de la fisiopatología de las distrofias musculares fue el descubrimiento de la distrofina mediante técnicas de genética molecular (clonaje posicional y genética inversa) por el grupo de Kunkel y Hoffman³. A partir de este descubrimiento se han ido caracterizando una serie de moléculas en la membrana muscular englobadas en lo que se denomina genéricamente complejo sarcolémico donde existen una serie de glicoproteínas relacionadas con la distrofina y de cuya integridad depende la estabilidad de la membrana sarcolemal. Las deficiencias de las diferentes subunidades de este complejo, las más conocidas son las del complejo sarcoglicano, originan diferentes tipos de distrofia de cinturas.

En 1995 Bushby y Beckman⁴ elaboran una clasificación a la que se ha ido añadiendo subgrupos según se han ido descubriendo los diferentes loci (Tabla 1). La forma 2A es la única distrofia de cinturas producida por mutaciones en el gen que codifica una proteína no estructural denominada calpaína 3 o CANP3. Esto se descubrió a partir de los estudios de ligamiento en comunidades con agregación de casos como el ya citado de los Amish en Indiana (EEUU)^5,6 y en la posesión francesa de la isla Reunión en el Océano Indico⁷. Las características clínicas y genéticas de estos pacientes son superponibles a las descritas por Erb.

Tabla 1. Nomenclatura de loci de las distrofias de cinturas (modificado de Bushby et al. 1995⁴)

Grupo	Subgrupo	Cromosoma	Gen	Tamaño proteína (kDa)	Acrónimos precedentes
LGMD1	LGMD1A	5q	?		LGMD1
(dominante)	LGMD1B	1q11-21	?
	LGMD1C	3p25	Caveolina 3
LGMD2	LGMD2A	15q15.1	Calpaína 3	95	LGMD2
(recesiva)	LGMD2B	2p12-16	Disferlina		LGMD3
	LGMD2C	13q12	g - sarcoglicano	35	SCARMD1
	LGMD2D	17q12-q21.33	a - sarcoglicano (adhalina)	50	SCARMD2
	LGMD2E	4q12	b - sarcoglicano	43
	LGMD2F	5q33-34	d - sarcoglicano	35
	LGMD2G	17q11-12	?
	LGMD2H	9

 

 

PACIENTES Y METODOS

Geografía y población. La provincia de Guipúzcoa está dividida en 7 comarcas (Bajo Bidasoa, San Sebastián-Donostialdea, Urola-Costa, Goierri, Tolosaldea, Alto Deba y Bajo Deba), cada una de ellas con un hospital comarcal de referencia siendo el hospital Aránzazu de San Sebastián centro terciario para los demás. La población a 1 de mayo de 1996 era de 695.750 h . El 25 % de la población es nacida fuera del País Vasco siendo la distribución de la población autóctona muy diferente existiendo núcleos donde su porcentaje es alto como la comarca de Urola Costa y otros donde predomina la emigración (Bidasoa, San Sebastián).

Encuesta epidemiológica. Se revisaron las siguientes fuentes de información: archivos de Neurología del Hospital Aránzazu desde el año 1977, consulta con los neurólogos de los otros hospitales provinciales, archivos de consultas extrahospitalarias de neurología, registros de los servicios oficiales y organizaciones de minusválidos de Guipúzcoa y muy especialmente de la Asociación Guipuzcoana de Enfermedades Neuromusculares (GENE). El periodo de recogida de datos abarca desde Enero 1994 a Enero 1997 y se ha incluido, para calcular la prevalencia, a los afectos vivos residentes en la provincia de Guipúzcoa el 1 de Enero de 1997.

Criterios diagnósticos. Hemos seguido los criterios establecidos por Bushby⁴. La debilidad comienza en músculos de cintura pélvica, escapular o ambas. La edad de inicio puede ser a cualquier edad, pero en familias recesivas el comienzo después de los 20 años es menos frecuente que en los casos dominantes. La hipertrofia de pantorrilla es un hallazgo frecuente pero no siempre presente y puede haber una importante variabilidad intrafamiliar. La progresión es constante pero varía de muy rápida a muy lenta. Entre las familias con herencia dominante el curso de la enfermedad tiende a ser relativamente más benigno. El modo de herencia puede ser autosómico dominante o recesivo. El comienzo de la debilidad en músculos distales, faciales o extraoculares debería sugerir diagnósticos alternativos. La CPK sérica está siempre elevada en los casos recesivos, por lo menos cuando la enfermedad es activa. En algunos casos dominantes la CPK puede ser normal. El electromiograma y la biopsia muscular proporcionan una evidencia de cambios miopáticos no específicos o distróficos. La TAC de músculo muestra hipodensidad en los músculos afectados siendo útil en el diagnóstico diferencial de distrofia de cinturas y atrofia muscular espinal, así como para determinar el patrón exacto de afectación muscular. El diagnóstico de distrofia de cinturas se excluye por el hallazgo en la biopsia muscular de una tinción anormal para distrofina, de procesos neuropáticos, cambios inflamatorios o alteraciones metabólicas o mitocondriales.

Estudio clínico. Se contactó con todos los pacientes, recogidos a través de la encuesta epidemiológica, o con sus neurólogos para cumplimentar un protocolo que incluía historia clínica completa obteniendo datos de procedencia familiar y social, edad de inicio, síntomas de comienzo, cintura afectada al inicio, edad de silla de ruedas para los que la usasen. Se valoró el balance muscular según la escala MRC clásica⁸ en músculos de cuello, cintura escapular y pelviana y extremidades. Se valoró también la musculatura facial y motilidad ocular así como la presencia de escápula alata, retracciones o hiperlordosis lumbar. Se valoró la incapacidad según las escalas de Vignos⁹ y Gardner-Medwin-Walton¹⁰. Se obtuvo sangre tras consentimiento informado para determinación de CPK sérica y estudios moleculares de ADN. Se completó con una biopsia muscular y estudio electrofisiológico en aquellos pacientes que lo aceptaron y en los que no se había hecho antes o cuando la información disponible era escasa. El resto de estudios se realizaron en los pacientes según su grado de colaboración (Rx de tórax y columna lumbar, TAC muscular, ECG y ecocardiografía, exploración funcional respiratoria).

Estudio genético. Confección de árboles genealógicos y estudio molecular: exclusión en los varones de deleción en el gen de la distrofina, haplotipos con marcadores de los cromosomas 13, 15 y 17 y detección de mutaciones en el gen CANP3 y Alfa sarcoglicano.

 

RESULTADOS COMENTADOS

De la muestra inicial de 62 pacientes se excluyó casi al 30 % por diferentes motivos. El estudio clínico se ha realizado sobre una muestra de 49 pacientes correspondientes a 37 familias. En 2 de ellas hay 3 afectados, en 8 familias 2 afectados y en 27 sólo hay 1 afectado. En 2 familias los padres son primos y en otra la consanguinidad es lejana. En la fecha establecida para la prevalencia se tuvieron en cuenta 47 pacientes (35 familias), dando una prevalencia de 67,5 casos por millón para la distrofia de cinturas (DC)^11,12.

No existen muchos estudios epidemiológicos fiables sobre la DC y los resultados no son homogéneos ni comparables entre sí por haberse realizado con metodología y criterios de inclusión diferentes, en épocas y países con medios y cultura sanitaria diferentes y sobre bases poblacionales muy variadas (Tabla 2). En 1996 Fardeau⁷ publica un estudio con una prevalencia de 48 casos por 10⁶ en una pequeña comunidad aislada con alto grado de endogamia, en las altas montañas del sur de la isla Reunión en el Océano Indico.

Tabla 2. Estudios de prevalencia de distrofia de cinturas (DC)

AUTORES	PAIS	PREVALENCIA (casos / 106 )
Walton (1956)	Gran Bretaña	9,0
Monkton et al. (1982)	Canadá	32,9
Rossi et al. (1984)	Italia	14,4
Yates y Emery (1985)	Gran Bretaña	13,0
Leth et al. (1985)	Dinamarca	36,5
Marchini (1986)	Italia	11,1
Araki et al. (1987)	Japón	15,0
Lago y Vílchez (1990)	Valencia y Castellón (España)	12,4
Emery (1991)	Eslovenia	43,6
Fardeau (1996)	Isla de la Reunión	48,0
Van der Kooi (1996)	Paises Bajos	8,1
Urtasun (1998)	Guipúzcoa	67,5

La prevalencia hallada en Guipúzcoa de 67,5 casos por 10⁶ es la más alta comunicada hasta la actualidad. Hay que hacer constar entre las causas de la elevada prevalencia una mejor recogida epidemiológica por ser nuestro territorio mas reducido y contar con asistencia neurológica en casi todas las comarcas, una alta tasa de endogamia y de nacimientos favorecida por una fuerte tradición católica junto con un relativo bienestar económico y la ausencia de inmigración hasta los años 70, sin olvidar la posible existencia de un gen fundador avalado por el estudio molecular realizado en el presente trabajo.

No hemos encontrado ninguna transmisión dominante en las familias estudiadas. De acuerdo al lugar de nacimiento de los padres de cada afectado el 73 % de los alelos proceden de la provincia de Guipúzcoa, el 2,7 % de Vizcaya, 6,7 % de Alava y 6,7 % de Navarra y el 10,7 % restante de otros puntos de España. Con respecto a los alelos que tienen un origen en la propia provincia de Guipúzcoa un 35,2 % provienen de la comarca Urola Costa y 20,4 % de la comarca Bajo Deba, es decir mas de la mitad de los alelos provienen del conjunto de estas dos comarcas alcanzando la prevalencia para la DC una cifra de alrededor de 159 casos por 10⁶ para una población de 138.156 habitantes.

Aunque ya se ha sugerido que las calpainopatías constituyen el mayor porcentaje de las DC ¹³ en nuestro caso supone el 83 % de las familias estudiadas, lo que significa 38 pacientes sobre el total de 49, dando una prevalencia de calpainopatías en la provincia de Guipúzcoa de 51,7 pacientes por millón de habitantes¹¹.

Características clínicas de las calpainopatías. El grupo lo componen 21 hombres y 17 mujeres con una edad media de 36,4 años. La edad media de inicio de la debilidad es 12,3 años estando el 63 % entre los 8 y 14 años, subiendo el porcentaje al 95 % si consideramos el intervalo entre los 6 y 18 años. La debilidad comenzó en la cintura pelviana en la mayoría de los pacientes apareciendo posteriormente la debilidad en cintura escapular. Es difícil precisar los años transcurridos desde el inicio de la debilidad en la cintura pelviana y la aparición de debilidad en la cintura escapular pero la impresión es que es alrededor de dos años, similar a lo que refiere Fardeau en su trabajo realizado en la isla Reunión⁷.

Se ha explorado a 37 de los 38 enfermos con calpainopatía según el protocolo muscular establecido. Estos enfermos han sido explorados en un momento dado de su evolución (Figura 1). Los músculos más afectados son los que corresponden a la cintura pelviana y escapular predominando en la primera, aumentando en intensidad con los años de evolución. La escápula alata es un hallazgo común. No se ha encontrado afectación facial ni de músculos extraoculares. Tampoco se ha encontrado hipertrofia de pantorrillas aunque este dato está recogido en los historiales de 3 pacientes al comienzo de la enfermedad.

Los cambios patológicos encontrados en las biopsias musculares de 28 pacientes con calpainopatía no son característicos de ningún tipo de distrofia de cinturas en concreto, siendo los habitualmente descritos como rasgos distróficos musculares. La biopsia fue insuficiente en 3 pacientes (degeneración grasa) y en 7 pacientes no se ha realizado biopsia muscular pero todos tienen una mutación en el gen de la calpaína.

Se ha realizado ECG a 35 enfermos y se ha explorado ecocardiográficamente a 29, no encontrándose alteración cardiaca reseñable, dato que coincide con los resultados de Fardeau y que nos permite decir que una distrofia por alteración del gen de la calpaína no conlleva por lo general una cardiomiopatía a pesar de los resultados del trabajo de Fougerousee et al.¹⁴, donde se demuestra que el gen también se expresa en músculo cardiaco y liso.

Ningún paciente ha referido tener dificultad respiratoria ni historia de infecciones respiratorias de repetición, pero la exploración funcional sugiere una afectación moderada. Se exploraron 31 enfermos teniendo 12 de ellos una Capacidad Vital menor del 80 %.

La TAC muscular es en nuestra opinión una técnica muy útil para orientar el diagnóstico en un paciente con miopatía. Se ha realizado en 8 pacientes con calpainopatía siendo característica la hipodensidad importante en músculos aductores e isquiotibiales estando mejor conservado el cuádriceps (Figuras 2 y 3). En la pierna se afecta el grupo posterior superficial, gemelos y sóleo, estando mejor conservados los grupos profundo, anterior y peroneos (Figura 4).

Al igual que ocurre con otras distrofias la CPK está considerablemente elevada al inicio descendiendo gradualmente conforme progresa la debilidad y la atrofia muscular, estando en valores normales en los enfermos con más años de evolución. Hay una relación inversa entre niveles de CPK y duración de la enfermedad que es estadísticamente significativa (Figura 5).

Dieciocho pacientes (47 %) están en silla de ruedas dependiendo ésto del tiempo de evolución y no de la edad de inicio, no siendo significativa la relación entre esta dos variables. Desde el comienzo de la enfermedad hasta necesitar la silla de ruedas transcurren casi 19 años.

Se han encontrado 5 mutaciones diferentes en el gen de la calpaína en los pacientes de la provincia de Guipúzcoa pero no se han encontrado diferencias dependientes del tipo de mutación. Nueve de cada 10 familias tienen una mutación en el exón 22 (2362-2363 AG ® TCATCT), 25 pacientes en estado homocigoto y 9 en estado heterocigoto, ello nos lleva a hablar de un probable efecto fundador. Sí es significativo que los enfermos en silla de ruedas pertenecen practicamente todos al grupo de homocigotos para el exón 22, que coincide también con los enfermos de mayor tiempo de evolución.

La evolución de las calpainopatías es modera y uniformemente progresiva, puesto que la mayoría del grupo es homocigota para la mutación en el exón 22 (Figura 6).

 

ICONOGRAFIA

Figura - 1

Topografía de la fuerza muscular en pacientes con calpainopatía según tiempo de evolución.

Figura - 2

Figura - 3

Figura - 4

Figura - 5

Correlación entre nivel de CPK y tiempo de evolución en los pacientes con calpainopatía (n = 35).

Figura - 6

Evolución de la incapacidad de las calpainopatías.
Mutaciones: 22 / 22 (n = 22 ) ; 22 / Otra (n = 9) ; Otra /Otra ( n = 4)

 

 

CONCLUSIONES

1. La prevalencia de Distrofia de Cinturas en Guipúzcoa en Enero de 1997 es de 67,5 casos/millón de habitantes, siendo ésta la tasa comunicada más alta del mundo y siendo también más frecuente en las comarcas sanitarias de Urola Costa y Bajo Deba.
2. La mutación 2362-2363 AG® TCATCT en el exón 22 del gen de la calpaína es mayoritaria en estado homocigoto y no está presente en los enfermos no originarios del País Vasco, lo que sugiere un efecto fundador.
3. Las calpainopatías suponen el 83 % de las familias estudiadas dando una prevalencia de 51,7 casos/millón de habitantes.
4. En el 95 % de las calpainopatías la debilidad comienza entre los 6 y 18 años con una edad media de 12.3 años.
5. En las calpainopatías no se afecta la musculatura facial ni ocular y es rara la hipertrofia gemelar. No existe cardiopatía pero sí existe afectación de la musculatura respiratoria.
6. La debilidad y atrofia muscular se inician en músculos de cintura pelviana con alteración selectiva de los músculos de los grupos posterior y medial del muslo y del grupo posterior superficial de la pierna.
7. En el grupo de las calpainopatías el 47 % utiliza silla de ruedas, existiendo una relación directa con el tiempo de evolución pero no con la edad de inicio.
8. La tasa sérica de CPK es inversamente proporcional al tiempo de evolución.

 

 

BIBLIOGRAFIA

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11. Urtasun M. Distrofia de cinturas en Guipúzcoa: encuesta epidemiológica, aspectos clínicos y genéticos. Tesis Doctoral, Universidad de Navarra, 1998.
12. Urtasun M, Sáenz A, Roudaut C, Poza JJ, Urtizberea JA, Cobo AM, et al. Limb-girdle muscular dystrophy in Guipúzcoa (Basque Country, Spain). Brain 1998 (en prensa)
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